L’origen del càncer: una lupa per investigar el Big Bang tumoral

big-bang-tumoral
Compartir

El càncer és una de les malalties més estudiades, però encara no es coneixen el procés i les condicions exactes que l’inicien. Sorprenentment, un nou estudi publicat a la revista Science ha trobat que, en els esòfags d’adults sense càncer, fins a la meitat de les cèl·lules conté alguna mutació cancerígena. Els seus resultats conviden també a plantejar noves teories sobre l’envelliment.

Malgrat els avanços en l’estudi del càncer, roman una estranya foscor sobre els mecanismes exactes del seu començament: quantes mutacions fan falta i quins són clau en cada òrgan i teixit; com s’acumulen, si n’hi ha prou amb elles o necessiten acompanyar-se d’altres canvis en el genoma; i quin paper té l’entorn que envolta a les cèl·lules on neix…

El seu inici és una mena de Big Bang de la biologia

Ara, gràcies a la tecnologia, científics del Wellcome Sanger Institute i de la Universitat de Cambridge, a Anglaterra, han atalaiat la biografia genètica dels teixits i s’han trobat diverses sorpreses. Publiquen els seus resultats a la revista Science.

Amb l’edat, els teixits sans acumulen nombrosos grups de cèl·lules amb mutacions típiques de càncer. A l’esòfag de persones ancianes o de mitjana edat, fins a més de la meitat de les cèl·lules conté algun tipus de canvi associat al càncer, la qual cosa les fa dividir-se més ràpidament que la resta. Encara que ja han fet un pas que les acosta al tumor, en la major part dels casos no ho desenvoluparan. Per què?

“El sorprenent no és tant que hi hagi canvis en les cèl·lules, sinó l’extens que és aquest fenomen”, assegura el bioquímic navarrès Íñigo Martincorena, primer signant de l’article i cap de grup en el Wellcome Sanger Institute.

Una sorpresa en l’anàlisi

El 2015 van realitzar un treball semblant a partir de cèl·lules de la pell. Van veure que, amb l’edat, una cambra d’elles acumulava mutacions típiques de càncer sense que aquest arribés a aparèixer. “Però potser es tractava d’un cas excepcional. La pell està molt exposada al sol i podria ser que aquest provoqués molts més danys”. Per aquest motiu decidissin fer-ho amb mostres d’esòfag, un teixit semblant però intern, on els canvis no tindrien a veure tant amb agressions externes com amb el procés acumulatiu de l’edat.

A partir de mostres d’esòfag de nou persones que havien mort per altres causes, van analitzar mitjançant tècniques de seqüenciació d’ADN més de 800 petits fragments de teixit. Van trobar que als vint anys ja s’acumulaven centenars de mutacions, i que aquestes passaven de 2.000 quan s’arribava a edats avançades. Però, sobretot, van trobar canvis en fins a 14 gens típicament relacionats amb el càncer sense que hi hagués cap indici que aquest s’estigués desenvolupant.

“Són grups petits de cèl·lules que creixen més ràpidament però de forma bastant continguda i estable en el temps. És com si alguna cosa els estigués frenant”, explica Martincorena. La imatge és la d’un ecosistema on algunes poblacions tenen més força però entre totes es van ajustant i readaptant. “Una explicació podria ser la de la densitat cel·lular”, aventura. Si creixen excessivament poden perdre accés a nutrients i això les conté, “però en realitat no sabem exactament el que està ocorrent”, reconeix.

Per a Salvador Aznar, cap del grup de recerca sobre cèl·lules mare i càncer en l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB), que no ha participat en l’estudi, “es tracta d’un treball molt bé fet, amb una anàlisi molt sofisticada. Tendim a pensar que el teixit tumoral té mutacions i el sa no, però no és així. El teixit sa pot acumular alguns canvis i aparentar normalitat, però ja no és un teixit normal”.

Per què llavors no hi ha més tumors? “És una qüestió probabilística. Aquestes cèl·lules ja tenen part del camí recorregut, però la probabilitat que adquireixin la resta de mutacions que són necessàries és molt baixa”, explica Aznar.

Ara bé, és el càncer una malaltia que es deu d’exclusivament a mutacions?

Les teories de l’origen tumoral

En els anys 50, els científics Armitage i Doll van proposar un model estrictament matemàtic del càncer segons el qual aquest havia de superar entre sis i set barreres de qualsevol classe per poder originar-se. Diverses dècades després, l’incessant Bert Vogelstein va popularitzar la seva teoria seqüencial del càncer de còlon, segons la qual havien de donar-se almenys quatre o cinc mutacions perquè aparegués. L’equip de Martincorena ha observat que solen acumular-se almenys unes deu en mitjana.

El càncer es deu solament a mutacions? Hi ha altres elements importants, com l’entorn del tumor, l’epigenètica i les defenses.

“Alguns científics han vist en el nostre treball una prova que les mutacions no són l’única cosa que el càncer necessita per iniciar-se”, comenta Martincorena. “Jo estic d’acord en el fet que hi ha altres elements importants, però en realitat el nostre estudi no ho desmenteix, perquè la probabilitat que una cèl·lula acumula la resta de mutacions que semblen necessàries no està molt lluny de la incidència de càncer real”.

Alguns d’aquests altres elements són l’entorn del tumor i l’epigenètica: les marques que es dipositen sobre l’ADN. Per què el seu paper es coneix menys que el de les mutacions?

“En general, allò que coneixem està influenciat pel que és possible tècnicament. Ara és molt fàcil seqüenciar el genoma d’un tumor, per això sabem molt de les mutacions. També per això sabem poc del que passa als teixits sans. Fins que la tecnologia no va millorar, necessitàvem molts milers de cèl·lules amb un mateix canvi per detectar-lo”.

Entre aquests altres elements, un que s’està estudiant molt és el paper de les nostres defenses en la protecció enfront dels tumors, després dels èxits recents de la immunoteràpia contra el càncer. La teoria diu que el nostre sistema immunitari vigila si alguna cèl·lula es torna estranya i l’ataca com a protecció. Només quan falla, el càncer apareix.

Si és així, per què tantes cèl·lules acumulen mutacions sense que el sistema les detecti? “És interessant”, apunta Martincorena. “Sembla que molts dels canvis que es produeixen en les cèl·lules no desperten a les defenses. És indubtable que la immunoteràpia pot ser eficaç, però potser ho és sobretot quan hi ha suficient massa tumoral i no tant en la vigilància inicial”. A favor d’aquesta interpretació està el fet que en els pacients inmunodeprimits augmenta molt la freqüència de tumors relacionats amb virus, però menys de l’esperat la d’altres tipus de càncer.

Una nova visió de l’edat

L’estudi no es va fer buscant una aplicació directa, però s’intueixen algunes possibilitats per al futur. Una d’elles té a veure amb les noves promeses de la biòpsia líquida, la possibilitat de detectar mutacions cancerígenes a la sang abans que el càncer s’estengui. Si els teixits sans acumulen ja diverses d’elles, podrien donar falsos positius i alertar de la presència d’un càncer que en realitat no està.

“Hi ha qui ho ha vist com quelcom negatiu”, reconeix Martincorena, “però jo no ho interpreto així. Hem vist que hi ha mutacions que solament apareixen al final del procés, quan ja s’ha originat el tumor. Si ens centrem en aquestes, podrem fer que la tècnica sigui més fiable”. Martincorena apunta, àdhuc amb les degudes reserves, que:

En un futur podrien buscar-se teràpies que, en lloc d’atacar a les cèl·lules mutants, afavorissin a la resta.

Aquestes intervencions preventives són encara un exercici especulatiu. “És una possibilitat”, sosté Aznar, “encara que és cert que estem encara molt lluny i que cal ser cauts amb això”.

L’estudi també ha donat sorpreses que no tenen tant a veure amb el càncer com amb el procés d’envelliment en si. “És alguna cosa que s’ha comentat poc del treball”, assegura Martincorena. “Sabem moltes coses de les quals succeeixen amb l’edat, però no el mecanisme exacte pel qual envellim”. Una de les teories més acceptades és que amb els anys es van produint danys i mutacions en les cèl·lules que alteren el seu funcionament. “Però aquestes cèl·lules amb prou feines desapareixen amb el temps, per la qual cosa difícilment pot explicar tot el procés”, detalla.

El que han vist en el seu estudi és que no es tracta tant de cèl·lules que comencen a fallar, sinó en cas contrari, de cèl·lules que muten i amb això creixen millor. En un paral·lelisme amb la teoria del gen egoista que proclamava Richard Dawkins, seria en aquest cas la d’unes cèl·lules egoistes, cèl·lules més poderoses que, en el seu afany per expandir-se, alteren i danyen l’ecosistema en el qual els ha tocat néixer. Eren vàries les sorpreses.

Gemma

Redactora d'YCOM. T'acosta el contingut que genera més conversa a la xarxa.
Etiquetes: